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公元前 228 年，赵国在经历长平之战的重创后，虽有李牧等名将苦苦支撑，但终究难以抵挡秦国的强大攻势。王翦等将领率领秦军多次对赵国发动大规模进攻，赵国在军事上逐渐陷入绝境。最终，秦军攻克邯郸，赵王迁被俘，赵国灭亡。赵国公子嘉率残部逃往代地，自立为代王，但已无法对秦国构成实质性威胁。
燕国在赵国灭亡后，深感唇亡齿寒。燕太子丹妄图通过刺杀秦王嬴政来挽救燕国命运，于是便有了荆轲刺秦王这一悲壮的历史事件。荆轲带着樊於期的首级和燕国督亢的地图前往秦国，在咸阳宫图穷匕见，但行刺失败。秦王嬴政大怒，立即派王翦、辛胜进攻燕国。燕、代联军在易水之西组织抵抗，却被秦军轻易击败。公元前 226 年，秦军攻克燕都蓟城，燕王喜和太子丹逃往辽东。虽然后来燕王喜杀太子丹向秦国求和，但燕国也只是苟延残喘，灭亡只是时间问题。
魏国在战国时期曾是强国，但在秦国的不断打击下逐渐走向衰落。公元前 225 年，秦国派王贲攻魏。魏军坚守大梁，秦军强攻不下，王贲便引黄河、鸿沟之水灌大梁城。大梁城被水浸泡多日，城墙崩塌，魏王假无奈投降，魏国灭亡。魏国的灭亡标志着秦国在中原地区的统治进一步巩固。
楚国是六国中地域最为辽阔、人口众多的国家，也是秦国统一过程中的一大劲敌。起初，嬴政询问李信灭楚需要多少兵力，李信称二十万即可，而王翦则认为非六十万不可。嬴政先派李信、蒙恬率二十万军队伐楚，楚军在项燕的指挥下，采用灵活的战术，对秦军展开反击，秦军大败而归。嬴政认识到自己的错误后，亲自到王翦家中请王翦出山，并给予其六十万大军。王翦率大军伐楚，楚军再次出动全部兵力抵抗。王翦采取坚守不战的策略，与楚军长期对峙，消磨楚军的斗志。楚军求战不得，逐渐松懈。王翦趁机发动突然袭击，大破楚军。公元前 223 年，秦军俘虏楚王负刍，楚国灭亡。楚国的灭亡使秦国基本完成了对南方地区的统一，极大地扩充了秦国的版图。
公元前 221 年，齐国在秦国远交近攻的策略下，长期与秦国交好，未做充分的战争准备。当秦国相继消灭其他五国后，齐国孤立无援。秦国派王贲从燕国南部进攻齐国，齐国军队毫无斗志，齐王建出城投降，齐国灭亡。至此，秦国历经十年左右的时间，先后灭掉韩、赵、魏、楚、燕、齐六国，完成了统一大业。
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