因平定山东妖贼徐鸿儒有功，加封韩爌为少师、太子太师，这时叶向高主持政事，韩爌其次。后来，叶向高致仕，韩爌晋升首辅。起初，杨涟弹劾魏忠贤二十四大罪状，忠贤恐惧，向韩爌求援，韩爌不予理睬。于是，魏忠贤对他怀恨在心，叶向高罢归后，韩爌为内阁首辅，处事持正，不党忠贤，更遭魏忠贤怨恨。然而叶向高有智谋，有手段，能笼络众太监，韩爌只能自己保持廉洁正直，势力抵不过众太监。而同事魏广微又极力巴结魏忠贤，到处招引奸邪的党徒。
这年冬天，魏忠贤利用会推官员事驱逐赵南星、高攀龙，韩爌急忙率领朱国祯等上书说：“陛下一天赶走两个大臣，臣民都很失望。况且中旨直接宣布，不再经过内阁，而高攀龙的一道奏疏，经过我们报告上去后，又有人随意篡改，这真是骇人听闻的事，对国家政体有害无利。”魏忠贤更加不高兴，传旨对韩爌痛加责备。后魏忠贤驱逐杨涟、左光斗、陈于廷等忠直大臣出朝，并传圣旨责备韩爌独霸内阁，使其他大臣形同伴食。
按过去的惯例，内阁中执笔的只有首辅一个人，魏广微想分享这个权力，嘱托魏忠贤传旨，告诉韩爌与其他阁臣同具敬畏之心共同协力办事，责令次辅不要无所作为，韩爌感到害怕，立即上疏乞求退休，疏中有“左右前后务近端良”、“肃纪纲以肃朝宁”等语，规劝天启帝不要亲近魏忠贤等奸宦，魏忠贤和他的同党更加怀恨他。皇帝下旨挽留，各辅臣按惯例向皇帝求情，想让皇帝好言劝慰韩爌，皇帝没有回音，韩爌愤然辞职退隐而去。
韩爌离职后，朱国祯成为首辅，李蕃攻击他，朱国祯被迫离职，顾秉谦代替他成为首辅，公卿百官都成为魏忠贤的私党了。逆党李鲁生受魏忠贤指示，弹劾韩爌，将韩爌除名，剥夺官籍。崔呈秀、杨维垣等又利用其他事件，判他窝藏赃款二千两，令巡抚收他的家仆韩三交付诏狱，令韩三诬陷他，韩三至死不肯妄招，许显纯也未敢捏造供词。韩爌依然不得已出卖田宅和向亲友借贷，偿还了所谓“赃银”，以至无处栖身而居于先人墓地。当时，阉党所作的《天鉴录》《东林点将录》等，韩爌皆名列前排。